概述：

研究人员发现，GRN基因单倍计量不足会导致GRN-FTLD，同时引起小胶质细胞过度激活、TREM2激活、溶酶体功能障碍和TDP-43沉积。为了解小胶质细胞过度激活对GRN-FTLD进展的贡献，我们采用遗传和药理学的方法来抑制TREM2依赖型小胶质细胞从正常状态到疾病相关状态的转变，研究发现TREM2缺乏可以减少GRN-FTLD小鼠的小胶质细胞过度激活，此外，我们还发现了能够拮抗TREM2的抗体，利于这些抗体治疗GRN-FTLD患者的巨噬细胞，使TREM2的脱落增强、TREM2信号减少，从而促进了小胶质细胞状态的调节。进一步的研究发现，虽然来自GRN缺陷小胶质细胞的TREM2抗体处理显示出小胶质细胞过度激活、TREM2信号传导和吞噬活性的降低，然而，溶酶体功能障碍并未得到恢复。同样地，GRN缺陷的小鼠也未能通过TREM2消融来改善溶酶体功能障碍、脂质失衡和葡萄糖代谢低下的状况。GRN/TREM2缺陷的脑脊液中突触缺失和神经纤维丝轻链（NfL）水平（神经退行性变的生物标志物）进一步增高，这些发现揭示了小胶质细胞过度激活和TREM2在神经退行性疾病中的关键作用。研究表明，与神经毒性相反，小胶质细胞过度激活和TREM2 可能对神经具有保护作用。这为开发治疗GRN-FTLD等疾病的新策略提供了重要的线索。

研究人员使用Mediso nanoScan PET/MRI 3T扫描仪对模型小鼠进行了扫描。模型小鼠包括Grn KO小鼠、Trem2 KO小鼠、Double KO小鼠和WT小鼠。通过小鼠的PET/MRI扫描技术，研究人员能够更加深入地了解这些模型动物的生理、病理特征，并为后期的研究提供参考。

上图所示。TSPO‐PET成像显示双−/−小鼠小胶质细胞过度激活的恢复。

横断位方向切片（1、2 和 3）显示 Grn 之间的 %TSPO PET 差异 −/−， Trem2 −/−，或Double −/−组水平的小鼠和WT。MRI模态下图像表明Grn大脑中的小胶质细胞活性增加 −/−小鼠（热色标），双倍大脑中补偿的小胶质细胞活性 −/−小鼠，以及Trem2大脑中小胶质细胞活性降低 −/−小鼠（冷色标），与年龄匹配的WT小鼠形成对比。

下图。Grn - / -小鼠小胶质细胞的过度活化是无害的。

对同一组小鼠进行TSPO- PET扫描，同时进行FDG- PET扫描。如图所示，轴向切片显示，与组水平的WT相比，Grn - / -、Trem2 - / -和Double - / -(所有冷色尺度)之间的%- FDG- PET差异。图像为MRI模态。

结论：

目前，神经退行性疾病是一种无法根治的病症，迫切需要新的治疗方法。近年来的研究发现，小胶质细胞在治疗这些疾病方面可能会发挥重要的作用。除了与疾病相关的蛋白质沉积外，几乎所有的神经退行性疾病都伴随着小胶质细胞增生。尽管小胶质细胞的过度增生可能对人体有害，但最新的研究结果显示，某些特定的小胶质细胞对脑部病理的反应可能具有神经保护的作用。这项研究发现基于大脑中小胶质细胞所表达的基因突变增加了阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险。特别是，研究人员发现，与髓样细胞2（TREM2）基因相关的突变可以使小胶质细胞具备保护神经的功能，但同时也会增加神经退行性疾病的风险。这些TREM2突变会影响小胶质细胞的多种功能，如脂质配体结合、脂质和能量代谢、趋化性、细胞碎片清除等。此外，TREM2功能的丧失会使小胶质细胞陷入无法应对病理挑战的状态。这些研究发现为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和可能性。

拮抗TREM2抗体可能成为一种高效治疗神经退行性疾病的新方法。在阿尔茨海默病患者中，TREM2的增加可能有保护作用，但在其他神经退行性疾病中，小胶质细胞可能过度激活并失去功能。通过抑制小胶质细胞过度活化，拮抗TREM2抗体可能展现出治疗效果。

研究机构： 

慕尼黑大学医学院（LMU慕尼黑）是欧洲最有实力的大学医学研究中心之一，以其出色的研究和教学为特色，医生和研究人员正持续的开发新的诊断和治疗方法并积极培养下一代医生，患者将直接受益于这些先进的临床转化研究和新的医学发现。如今，LMU 是德国唯一一所具有八个德国健康研究中心的大学。作为国家卓越计划的一部分，学院教研人员主持了慕尼黑系统神经集群。