癌症的放射治疗通常伴随疲劳、脱发、恶心和皮肤刺激等副作用，因为当电波穿过身体时，它们会影响到达癌细胞途中的所有细胞。尽管如此，放射治疗仍然被使用，因为它擅长治疗某些癌症。然而，一些公司正在寻求放射性标记抗体药物偶联物(rADC) 来绕过这些副作用，仅向癌细胞提供辐射而不影响健康细胞，加快治疗时间并实现比传统疗法更低的剂量。
rADC开发商Abdera 的联合创始人兼首席运营官 Lana Janes 表示：“在放射性药物的复兴中，我们目前仍然只有两种放射治疗药物获得批准。这两种药物是诺华公司的Pluvicto和Lutathera，它们是放射性标记的小分子，分别被批准用于治疗特定类型的前列腺癌和神经内分泌肿瘤。为了填补这一领域的缺口，大型制药公司正在斥资数十亿美元收购拥有早期放射性药物资产的生物技术公司，而其他公司也正在推进 rADC 的临床开发，这是一种尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准的放射免疫疗法。
受1900 年代初期提出的“灵丹妙药”概念的推动，ADCs 作为癌症治疗方法已经进行了数十年的测试。 ADCs 本质上是与所选药物（在本例中为放射性同位素）相连的抗体。 MPM BioImpact 联合管理合伙人 Chris Bardon 表示：“ADCs 的未来实际上是尝试新型有效载荷。”
放射性同位素与螯合剂结合，借助附着在细胞表面受体上的抗体，瞄准癌症或肿瘤细胞。一旦被细胞吸收，放射性同位素就会从螯合剂中释放出来，并自由发挥其破坏力。通过仅在靶细胞中而不是在其他地方释放放射性同位素，药物开发人员希望 rADC 能够显着改善与传统放疗相关的副作用并加快治疗。
2000年代初，第一个癌症放射免疫疗法于被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，但并不优于已有的化疗方案。然而，从那时起，许多含有锕、镥和碘等同位素的 rADC 被开发出来并在临床试验中进行测试。研究这些药物的公司包括Telix Pharmaceuticals、Actinium Pharmaceuticals、Convergent Therapeutics、Abdera Therapeutics、Bayer 和 Fusion Pharmaceuticals，所有这些公司都在推进前列腺癌和乳腺癌等疾病的临床阶段rADC候选药物。Lana Janes表示：“我们确实将其视为肿瘤学家工具箱中的一种新兴方式。”
用 rADC 治疗癌症
去年，Telix开始了一项 III 期试验，以评估其领先的177Lu标记的ADC 候选药物治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的风险和益处。目前，第二个项目正在进行中。这种名为TLX591的药物具有靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的抗体，PSMA是前列腺癌细胞的标志物。TLX591 的 I 期中期结果已证明，通过将放射性镥直接带到癌细胞中，可降低患者前列腺特异性抗原 (PSA) 的水平，这是抗癌活性的指标。TLX591的III 期试验将于2028 年结束，Telix 还有其他候选药物正在推进中，可用于治疗转移性肾癌的候选药物（177Lu），胶质母细胞瘤（ 131I）和骨髓调节（ 90Y）。
最终成为 TLX591 一部分的抗体最初是由威尔康奈尔大学泌尿学名誉教授Neil Bander研制的，他也是 rADC 领域另一位知名企业 Convergent Therapeutics 的创始人之一。 Convergent 自己的基于镥的前列腺癌候选药物 CONV01-α在 I/II 期试验中也降低了PSA 水平。 Convergent 放射性药物科学副总裁、威尔康奈尔大学放射化学和放射性药物学名誉教授 Shankar Vallabhajosula 表示，CONV01-α 使用与 TLX591 相同的抗体，尽管 Telix 声称对其版本进行了修改。
Vallabhajosula 是1990年代后期开始探索该抗体治疗潜力的初步努力的一部分。 Vallabhajosula 在放射化学领域工作了近 50 年，他对当今药物的精准表示赞赏，这些药物可以量化到每单位抗体的放射性原子数量。他说，这种精准度，加上现成且特性良好的螯合剂库，推动了 rADC 的激增。
Abdera Therapeutics 采取了不同的策略，该公司开发了一个平台，用于制造携带所需有效载荷的定制抗体。 Janes 说，使用生物制剂带来的一个关键问题是优化靶向分子的半衰期，这可能很棘手。如果药物在体内停留时间过长，可能会导致骨髓毒性和肾脏负荷等问题。但如果它降解太快，可能无法杀死足够的肿瘤细胞。为了解决这个难题，Abdera 开发了一个名为ROVEr 的平台，可以微调抗体的药代动力学。然后，使用准备好的连接分子和螯合剂库，可以连接放射性有效载荷。 Janes 解释说，通过调整生物制剂并将其与正确的放射性同位素配对，Abdera 希望“获得足够的单个放射性粒子并在肿瘤内部释放，而不会在健康组织附近断裂并释放。”其主要候选药物是一种名为ABD-147的搭载225Ac的生物制剂，最近被FDA授予孤儿药资格认定，并将在小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌的 I 期试验中进行测试。
克服供应和交付障碍
尽管 rADC 具有精准性和应用前景，但使用放射性材料仍面临着独特的挑战。一个关键问题是确保放射性物质的稳定可靠供应。这是由于放射性同位素的半衰期通常很短，从几天（如225Ac）到仅仅几小时（如212Pb）不等。 Janes 解释说，由于时间限制，放射性同位素要么按需生产，要么按需采购，即使在与抗体偶联后也无法长期储存。然而，她乐观地认为，随着更多临床试验获得批准，产能将会增加。
Janes 告诉BioSpace：“能够生产这些药物并及时将其提供给临床站点的合同制造商的数量有所增加，并且能够使用此类热门产品的合同研究组织的数量也有所增加。”
一旦rADC 制成后，还要面临临床试验和监管批准的问题。 Vallabhajosula 表示，FDA 拥有完善的放射治疗药物管线，但通常需要人体剂量测定信息来了解人体不同组织吸收了多少剂量，因为动物模型得出的结果可能不适用于人类。 “如果把患者当作小白鼠来做剂量测定，会令患者感到不适”他说。
在患者方面，一个持久的挑战是 ADC 进入体内后的损耗率。 Vallabhajousula 说，尽管对抗体、螯合剂和前体进行了数十年的工程设计和微调，但注射的ADC 中只有不超过 2-3% 到达靶组织。Bardon强调了这个问题，并警告说：“这是我们在生成临床数据之前挑选‘获胜者’的一部分考量。”
即便如此，患者对实验性治疗有反应，这一领域的诸多公司也在努力改进。Vallabhajosula说：“临床数据告诉我们，一切正在发挥作用，产生治疗效果，而且毒性并不严重。这就是希望所在。“ Janes 表示，在 Abdera 和 Actinium Pharmaceuticals 等公司的平台的帮助下，研究人员有望克服旧的障碍。 我们都在为彼此的成功加油。”
