前列腺癌是全球男性中发病率第二高的恶性肿瘤，精准诊断和个性化治疗一直是临床和科研的重点。然而，传统的诊疗手段在灵敏度、特异性及靶向治疗效果上仍存在局限性。近年来，“放射诊疗一体化”的核医学概念逐渐成熟，通过靶向肿瘤特异性受体的放射性药物，可以在诊断阶段评估靶点表达水平，并通过特定放射性核素的结合，实现肿瘤的精准治疗。这一新型诊疗模式已被证实可显著提升患者的治疗效果。
本研究聚焦于胃泌素释放肽受体（GRPR），这一受体在前列腺癌尤其是早期阶段的肿瘤细胞中高表达，且在良性前列腺增生中无显著表达差异。研究团队设计并合成了三种新型GRPR拮抗剂放射性药物：AU-RM26-M2、AU-RM26-M3 和 AU-RM26-M4。这些药物基于优化的正电荷连接子结构，提升了受体结合亲和力和代谢稳定性。动物实验和细胞模型均表明，AU-RM26-M4显示出最高的肿瘤摄取能力和较低的背景信号，特别是在前列腺癌PC-3细胞模型中的应用效果尤为显著。
AU-RM26-M1参比物（DOTAGA-PEG2-[Sar11]RM26）、AU-RM26-M2（DOTAGA-PEG2-Pip-[Sar11]RM26），AU-RM25-M3（DOTAGA-PEG2-Arg-[Sar11]RM26）和AU-RM26-M4（DOTAGA Arg-Arg-Pip-[Sar 11]RM26]的化学结构。
1. 受体结合与细胞摄取：优化的正电荷连接子（如Pip和Arg组合）显著提高了药物与GRPR的结合力。在PC-3细胞模型中，AU-RM26-M4的受体结合亲和力（KD值）比其他候选药物高出2个数量级，其细胞摄取量也远高于其他拮抗剂。
2. 代谢稳定性：在小鼠血浆代谢实验中，AU-RM26-M4展现出优异的代谢稳定性，且通过正电荷连接子的设计成功减少了肾脏放射性积累。
3. 体内分布：AU-RM26-M4在小鼠肿瘤组织的摄取量达到15%注射剂量/克，比AU-RM26-M1提升近两倍，同时健康组织中的背景信号较低，为诊疗一体化的成像和治疗提供了更优方案。
SPECT/CT影像对比，展示了[111In]In-AU-RM26-M2和[111In]In-AU-RM26-M4在4小时和24小时的肿瘤显影效果，特别突出了AU-RM26-M4在肿瘤部位的高信号和肾脏中的低信号。
这些优化后的GRPR靶向放射性药物不仅在前列腺癌的精准诊断中具有广泛应用潜力，还为核医学领域的诊疗一体化探索提供了宝贵的基础数据。未来，该技术有望扩展至其他GRPR高表达肿瘤类型，推动个性化核医学诊疗的全面发展。
该研究由瑞典乌普萨拉大学、希腊国家“德莫克里托斯”核研究中心等多家国际知名机构联合开展，研究团队成员包括Anna Orlova教授等资深学者。多学科、跨国界的合作模式是本研究成功的关键。
以GRPR为靶点的新型放射性药物为前列腺癌诊疗带来了新方向，其在分子设计、代谢稳定性和靶点特异性上的综合优势，标志着核医学领域的重要进步。这项研究不仅提供了更精准、更高效的诊疗手段，也为未来核医学诊疗的发展奠定了坚实基础。
