概述：

在这项研究中，我们研究了以β-粒子发射核素¹⁷⁷Lu (¹⁷⁷Lu-AuNPs)标记的23±3 nm金纳米颗粒(AuNPs)的对流增强递送(CED)，来治疗NRG小鼠原位U251-Luc人多形性胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤。用克隆存活法研究¹⁷⁷Lu-AuNPs (0 ~ 2.0 MBq, 4 × 1011 AuNPs)对U251-Luc细胞的体外细胞毒性，用γ - h2ax共聚焦免疫荧光显微镜检测¹⁷⁷Lu β-粒子发射引起的DNA双链断裂(DSBs)。对右脑有U251-Luc肿瘤的NRG小鼠，以1.1±0.2 MBq的¹⁷⁷Lu-AuNPs (4 × 1011 AuNPs)的CED进行治疗。对照组的小鼠给予未标记的aunp或生理盐水。通过单光子发射计算机断层显像/计算机断层扫描(SPECT/CT)成像和生物分布去研究评估¹⁷⁷Lu-AuNPs的肿瘤保留情况。同时，对肿瘤、大脑和其他器官的辐射剂量进行估算。再通过生物发光成像(BLI)和t2加权磁共振成像(MRI)以及Kaplan-Meier中位生存期，来确定治疗GBM肿瘤的有效性。治疗后达到14 d通过监测体重、血液学和血液生化分析，以评估正常组织毒性。¹⁷⁷Lu-AuNPs (2.0 MBq, 4 × 1011 AuNPs)使U251-Luc细胞的克隆存活率降低至0.005±0.002，与未标记的AuNPs或生理盐水处理的细胞相比，DNA DSBs增加14.3倍。NRG小鼠的U251-Luc肿瘤中保留了高比例的¹⁷⁷Lu-AuNPs直至21 d，并且很少能重新分布到脑或其他器官。肿瘤内放射剂量高(599 Gy)。除肿瘤外的正常右脑半球剂量低93倍(6.4 Gy)，对侧左脑半球(0.3 Gy)或小脑(0.2 Gy)剂量低2000 - 3000倍。外周器官剂量<0.1 Gy。BLI结果显示，用¹⁷⁷Lu-AuNPs处理的小鼠肿瘤生长几乎完全停止，而对照小鼠肿瘤生长迅速。¹⁷⁷Lu-AuNPs治疗后28 d的MRI和组织学染色显示小鼠未见明显肿瘤，而对照组小鼠出现较大的GBM肿瘤。所有对照小鼠均在治疗后39天(生理盐水)或45天(未标记的AuNPs)内达到需要牺牲的人类终点，而175 lu -AuNPs处理的小鼠中有5/8存活至150天。¹⁷⁷Lu-AuNPs处理的小鼠未观察到正常的组织毒性。我们得出结论，¹⁷⁷Lu-AuNPs的CED对NRG小鼠脑内U251-Luc人GBM肿瘤非常有效，并且对正常组织无毒。CED给药的这些¹⁷⁷Lu-AuNPs有望治疗GBM患者，防止复发并长期改善预后。

来自nanoScan® SPECT/CT的结果：

¹⁷⁷Lu-AuNPs通过单光子发射计算机断层显像/计算机断层扫描(SPECT/CT)成像进行评估

通过CED给药¹⁷⁷Lu-AuNPs的NRG小鼠脑内U251-Luc肿瘤的SPECT/CT图像显示，放射性定位和停留在输注部位长达21d

相比之下，注入未与AuNPs结合的¹⁷⁷Lu-MCPs的小鼠在2 - 3 d时显示出大脑放射性的快速消除，几乎没有残留分别于注射后0、7、14、21d获得¹⁷⁷Lu-AuNPs的图像

图S4在转染1.0 MBq的¹⁷⁷Lu-AuNPs (4 × 1011 AuNPs)后14天，具有U251-Luc人GBM肿瘤的代表性NRG小鼠的矢状面(左)和冠状面(右)SPECT/CT全身图像。图像强度条如图所示。¹⁷⁷Lu-AuNPs(箭头)的活性局限于CED输注大脑的部位，没有明显的再分布到身体的其他区域。

研究机构：

Department of Pharmaceutical Sciences, Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, 144 College Street, Toronto, OntarioM5S 3M2, Canada

多伦多大学莱斯利·丹药学院药学系

Department of Medical Imaging, Temerty Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, OntarioM5S 1A8, Canada

多伦多大学Temerty医学院医学影像系

Joint Department of Medical Imaging and Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, OntarioM5G 2C1, Canada

医学影像部和玛格丽特公主癌症中心

多伦多大学（University of Toronto，简称UofT，中文简称“多大”）位于加拿大安大略省省会多伦多，是一所公立联邦制大学与研究型大学。

多大医学院及下属的十所世界级研究医院，包括：大学医学网络〔UHN，下含多伦多总医院（Toronto General），玛格丽特公主医院（Princess Margaret），西多伦多医院（Toronto Western）〕，等；构成了加拿大最大的医学及生命科学科研集群。在每年十余亿美元专项科研经费的支持下，其下属的数十间研究机构产生的科研成果无论在数量或质量上都处在世界前十位。