几十年来，放射性药物一直被用于治疗前列腺癌症患者，但专家表示，关于这些药物还有很多需要了解，对它们的新兴趣可能意味着放射性药物的开发才刚刚开始。1
弗吉尼亚州夏洛茨维尔UVA综合癌症中心的医学博士Robert Dreicer说：“放射性药物在治疗癌症方面有着悠久的历史。”
他指出，氯化锶（Metastron）和钐-153（Quadramet）多年来一直用于癌症前列腺患者的疼痛管理。这两种放射性药物在20世纪90年代都获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，但钐-153此后已停产。2,3
2013年，美国食品药品监督管理局批准镭-223（Xofigo）用于治疗有症状的骨转移但没有已知内脏转移的转移性去势耐受性癌症（mCRPC）患者。4然后，2022年，Lu 177 vipivotide tetraxetan（177Lu-PSMA-617，Pluvicto）被批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性mCRPC患者，这些患者之前接受过雄激素受体途径抑制剂（ARPI）和基于紫杉烷的化疗。5
波士顿Dana-Farber癌症研究所5的Bradley McGregor医学博士说：“在过去几年里，177Lu-PSMA-617的批准重新引起了人们对放射性药物的兴趣，这表明，在晚期激素治疗和多西他赛取得进展的患者中，与额外的激素治疗相比，总体生存率有所提高。”
旧金山加利福尼亚大学的Thomas Hope医学博士说：“在PSMA靶向放射性配体治疗之前，放射性药物通过靶向骨摄取间接靶向肿瘤。” “随着177Lu-PSMA-617的引入，我们现在有了一种直接靶向肿瘤细胞的放射配体疗法，这提高了治疗效果。”
使用放射性药物时的注意事项
Hope博士强调了使用成像来确定哪些患者应该接受放射性药物的重要性。在177Lu-PSMA-617获得批准的当天，FDA还批准了放射性诊断剂镓Ga-68 gozettide（Locametz）用于前列腺癌症患者PSMA阳性病变的PET成像，包括指导177Lu-PSMA-617在转移性前列腺癌症患者中的使用。6,7
Hope博士还指出，PSMA靶向治疗通常比化疗更容易耐受。他说：“治疗的主要毒性是口干和骨髓毒性，恶心和呕吐的发生率较低，没有化疗引起的神经病变。”
马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医学院的Ana Kiess博士说：“总的来说，177Lu-PSMA-617的安全性非常好，通常具有轻微的血液毒性。” “我们目前正在接受（这种药物）治疗的患者通常处于最后一线治疗，但感觉已经足够好，可以和家人一起安排暑假。”
许多在三线环境中接受 177Lu-PSMA-617 治疗的患者 “有明显的基线骨髓耗竭，或者对 177Lu-PSMA-617有混合反应或抵抗。” McGregor博士指出，177Lu-PSMA-617 会增加肾脏损伤的风险，并建议在考虑对已有肾脏损伤的患者进行给药时要谨慎。
总的来说，McGregor博士建议临床医生“在多学科环境中评估患者治疗的风险和益处，以确保药物可以安全使用。虽然这是一个令人兴奋的新靶点，但也有风险，而且并非普遍有效。”
他还指出，“根据美国食品药品监督管理局177Lu-PSMA-617包装说明书中的详细指导，在输注后限制与他人的相互作用以尽量减少对他人的辐射暴露非常重要。”5
Dreicer博士说：“由于需要由核医学或放射肿瘤学医生服用放射性药物，而对mCRPC患者的监督和管理仍由医学肿瘤学家负责，因此社区中的一些临床医生仍然面临着护理协调的挑战。”
在系统层面，Kiess博士强调了多学科规划阶段的重要性，以确保辐射安全，并制定详细的标准操作程序和工作流程。
新型放射性药物组合
研究人员正在研究新型放射性药物，试图改善177Lu-PSMA-617和镭-223的观察结果。
Hope博士指出：“有大量的工作集中在改进177Lu-PSMA-617的方法上，包括新的放射性核素，如锕-225和铅-212，以及可能具有更好肿瘤吸收能力的新配体。”1
在今年年初发表的一项研究中，研究人员评估了曾接受过紫杉烷类化疗、ARPIs、177Lu-PSMA-617或镭-223治疗的mCRPC患者的锕-225-PSMA放射配体疗法（225Ac-PSMA-RLT）8
研究人员观察到225Ac PSMA RLT具有“显著的抗肿瘤作用”。在中位随访9.0个月时，中位无进展生存期（PFS）为7.9个月，中位总生存期（OS）为15.5个月。
最近，在ESMO 2024上，研究人员展示了另一种新型放射性药物177Lu-PNT2002的结果9。在III期SPLASH试验（NCT04647526）中，研究人员发现，与先前ARPI疾病进展的mCRPC患者的ARPI相比，177Lu-PNT 2002改善了PFS。
177Lu-PNT2002的中位放射学PFS为9.5个月，ARPI为6.0个月（风险比[HR]，0.71；95%CI，0.55-0.92；P=0.0088）。中位生化PFS分别为7.0个月和3.9个月（HR，0.58；95%CI，0.44-0.76；P<0.0001）。两组之间的OS没有显著差异，但OS数据尚不成熟。
Hope博士还指出，需要确定如何将放射性药物与其他疗法相结合，以改善患者的预后。
同样在ESMO 2024上公布的III期PEACE-3试验（NCT02194842）的结果表明，镭-223与enzalutamide和骨保护剂的联合使用可能是患有骨转移的mCRPC患者的一种新的治疗选择。
试验表明，在enzalutamide和骨保护剂治疗中添加镭-223可以改善这些患者的放射学PFS和OS。接受镭-223联合治疗的患者的中位放射学PFS为19.4个月，仅接受enzalutamide和骨保护剂治疗的患者为16.4个月（HR，0.69；95%CI，0.54-0.87；P=0.0009）。中位OS分别为42.3个月和35.0个月（HR，0.69；95%CI，0.52-0.90；P=0.0031）。
放射性药物的早期使用
Dreicer博士指出，“在前列腺癌的管理范式中早期使用这些药物也很有趣。”
研究人员在II期UpFrontPSMA试验（NCT04343885）中测试了177Lu-PSMA-617的早期使用，在ESMO 2024上公布的结果表明，177Lu-PSMA-617对新诊断为转移性激素敏感性前列腺癌症（mHSPC）的患者有效。11名接受177Lu-PSMA-617加多西他赛和雄激素剥夺治疗（ADT）的患者的结果比接受多西他塞加ADT的患者有所改善。
177Lu-PSMA-617组48周时检测不到前列腺特异性抗原（PSA）的患者比例为41%，对照组为16%（比值比，3.88；95%CI，1.61-9.38；P=0.002）。无去势抵抗的中位时间分别为20个月和16个月（HR，0.60；95%CI，0.38-0.96；P=0.033）。
177Lu-PSMA-617组的PSA PFS中位数为31个月，对照组为20个月（HR，0.60；95%CI，0.37-0.98；P=0.039）。未达到中位放射学PFS，分别为22个月（HR，0.58；95%CI，0.32-1.05；P=0.067），OS数据尚未成熟。
研究人员的目标是通过III期PSMAddition试验（NCT04720157）来扩展这些发现，该试验旨在比较177Lu-PSMA-617加标准护理（ARPI和ADT）与单独标准护理在PSMA阳性mHSPC患者中的效果，这些患者是“激素治疗的初治或最低治疗候选者”，不需要化疗。12
Dreicer博士说：“试验已经完成，我们饶有兴趣地等待这项研究的结果。”
Kiess博士指出，在其他专注于在疾病早期使用放射性药物的III期试验中，“PSMAfore和SPLASH研究在紫杉烷化疗前调查了Lu PSMA药物，并显示了PFS的益处，但这些研究尚未显示OS的益处或扩大了FDA的适应症。”
PSMA III期试验（NCT04689828）的最新结果于本月公布。13该试验招募了PSMA阳性mCPRC患者，这些患者在之前的ARPI中有所进展。患者被随机分配接受177Lu-PSMA-617或替代ARPI（阿比特龙或恩杂鲁胺）治疗。
在24.11个月的中位随访中，177Lu-PSMA-617改善了PFS。177Lu-PSMA-617组的中位放射学PFS为11.60个月，ARPI组为5.59个月（HR，0.49；95%CI，0.39-0.61）。中位无进展生存期分别为6.70个月和3.12个月（HR，0.43；95%CI，0.35-0.52）。
治疗组之间的OS没有显著差异，尽管大多数患者在疾病进展后从ARPI组转移到177Lu-PSMA-617组。
需要更多研究
Kiess博士指出：“收集和分析有关放射性药物对肾脏累积长期风险的数据……是一个持续存在争议和研究的领域。”14
她还说，有必要在微观水平上更好地了解放射性药物的吸收剂量，以帮助表征和预测β和α发射体的临床效果。
Hope博士补充道：“这只是我们了解使用PSMA靶向放射性药物的开始，这就是为什么这是一个令人兴奋的领域。”
Disclosures: Dr Dreicer reported having no disclosures. Dr Hope disclosed relationships with AdvanCell, Bayer, BlueEarth Diagnostics, Cardinal Health, Clovis Oncology, Curium, GE Healthcare, Janssen, Lantheus, the National Cancer Institute, Novartis, the Prostate Cancer Foundation, RayzeBio, Sanofi, and Telix Pharmaceuticals. Dr McGregor disclosed relationships with Arcus, BMS, Exelixis, Gilead, Lilly, and Pfizer. Dr Kiess disclosed relationships with Advanced Accelerator Applications, Bayer, Merck, Novartis, and POINT Biopharma.
参考:
1.Ramnaraign B, Sartor O. PSMA-targeted radiopharmaceuticals in prostate cancer: Current data and new trials. Oncologist. 2023;28(5):392-401. doi:10.1093/oncolo/oyac279
2.Metastron (strontium chloride SR-89). US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Updated December 20, 2013. Accessed on September 24, 2024.
3.Quadramet (samarium SM-153 lexidronam pentasodium). US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Updated September, 21, 2017. Accessed on September 24, 2024.
4.Xofigo (radium RA-223 dichloride). US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Updated December 10, 2019. Accessed on September 24, 2024.
5.Pluvicto (lutetium LU-177 vipivotide tetraxetan). US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Published March 23, 2022. Accessed on September 24, 2024.
6.FDA approves Pluvicto for metastatic castration-resistant prostate cancer. US Food and Drug Administration. Published March 23, 2022. Accessed on September 24, 2024.
7.Locametz (gallium GA-68 gozetotide). US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. Published March 23, 2022. Accessed on September 24, 2024.
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