背景：靶向肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用是癌症治疗的一个令人兴奋的新前沿。急性髓性白血病 (AML) 和多发性骨髓瘤 (MM) 的生物学特征是对骨髓 (BM) 内独特提供的特定信号成瘾，其中肿瘤细胞优先归巢并在局部茁壮成长。透明质酸受体 CD44 被证明是同基因小鼠模型中逆转录病毒诱导的白血病发生所必需的。相反，CD44 mAb 通过抑制白血病干细胞归巢到骨髓 (BM) 来干扰免疫功能低下小鼠的人类白血病起始。CD44 mAb 的治疗潜力也在人体临床研究中。关于不同剪接的 CD44 变体同种型的作用知之甚少。外显子 6 (CD44v6) 的表达为标准 CD44 带来了额外的特性，如与骨桥蛋白的结合以及与不同的酪氨酸激酶受体 (RTK)（如 VEGF 受体 II 型和 c-Met）的合作。有趣的是，CD44v6 是 AML 和 MM 中表达最丰富的 CD44 同种型，它与不良预后相关。由于 CD44v6 表达比 CD44 更受肿瘤限制，因此靶向该同种型可能比靶向标准分子具有更好的功效/毒性。目的在临床前验证 CD44v6 作为 AML 和 MM 结果的治疗靶点通过 FACS 分析和 RT-qPCR，我们确定 CD44v6 在来自 AML 患者（15/25，60%）的白血病母细胞的相关部分中过表达，优先于 M4 -5 FAB 亚型，以及来自 MM 患者的大多数恶性浆细胞 (13/15, 87%)。CD44v6 在 THP-1、Kasumi 和 U937 人 AML 细胞以及 MM.1S、XG-6 和 XG-7 MM 细胞上也过度表达。为了解决 CD44v6 在 BM 归巢中的特定作用，我们用 CD44 mAb (SFF-2) 或 CD44v6 mAb (VFF-18) 预处理 MM1.S 细胞，并将它们静脉注射到 NSG 小鼠中。出乎意料的是，虽然与不相关的 mAb 相比，SFF-2 几乎完全抑制了早期（18 小时）归巢到 BM，但 VFF-18 没有影响。为了排除与特定 mAb 克隆相关的混杂变量，我们通过慢病毒介导的 shRNA 转导使 MM1.S 细胞中的 CD44v6 表达沉默，并确认与对照 LV 转导细胞相比，BM 归巢没有差异。然而，更长时间的随访（4-6 周）表明，尽管体外增殖率没有改变，但 CD44v6 沉默了 MM1。S细胞在体内的致瘤能力受到严重阻碍（P<0.001）。这些结果通过使用 THP-1 细胞 (P<0.001) 和原代白血病母细胞 (P<0.01) 得到证实。假设 CD44v6 可能通过与 RTK 合作对体内肿瘤发生至关重要，我们与 BM 衍生的间充质基质细胞 (MSC) 建立了共培养系统，MSC 是 VEGF 和 c-Met 配体 HGF 的生产者。间充质干细胞保护多种肿瘤细胞，包括原发性白血病母细胞，免于自发性细胞凋亡 (P<0.05) 和由 Ara-C 或柔红霉素 (P<0.01) 或硼替佐米 (P<0.001) 诱导的细胞凋亡 (P<0.001) ）。通过使用 MSC 上清液获得了可比较的结果，这暗示了一个致病的可溶性因子，它既不是 VEGF 也不是 HGF，正如贝伐单抗和克唑替尼的抑制实验所证明的那样，分别。值得注意的是，MSCs或其上清液促使CD44v6表达水平显着上调（P<0.01）。最重要的是，通过 shRNA 沉默阻止肿瘤细胞 CD44v6 上调恢复了它们对自发和药物诱导的细胞凋亡的敏感性（P <0.01）。

结论：这些结果清楚地表明 CD44v6 对于 BM 归巢是可有可无的，但负责 AML 和 MM 对微环境信号的成瘾。将 CD44v6 靶向与细胞毒性化疗相结合可能会干扰这种恶性循环并导致更高和/或更持久的反应率。通过shRNA沉默阻止肿瘤细胞CD44v6上调恢复了它们对自发和药物诱导的细胞凋亡的敏感性（P <0.01）。将 CD44v6 靶向与细胞毒性化疗相结合可能会干扰这种恶性循环并导致更高和/或更持久的反应率。