基于Radiohybrid平台开发的¹⁷⁷Lu标记的靶向前列腺特异性膜抗原的¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1，作为高度优化的下一代治疗性放射性药物正在开发中

在临床前模型中，MEK抑制剂cobimetinib与¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1放射配体疗法的联合用药显示出比单一用药更好的治疗效果

2024年AACR年会上发表的研究补充了公司正在进行的¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌男性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验

Bracco公司的Blue Earth Diagnostics是创新PET放射性药物开发和商业化领域公认的领导者，近日宣布了一系列临床前分析的结果，这些分析旨在确定已知抗癌药物与¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1放射性配体治疗的联合用药，以及治疗前列腺癌的领先新药物组合的临床前疗效分析。系统的体外筛选的结果表明，MEK抑制剂cobimetinib是具有与¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1协同联合治疗的主要候选药物，临床前疗效分析显示，与未经治疗的对照组和单独给药相比，该药物组合的治疗效果增强。这些数据在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国癌症研究协会（AACR）2024年会上的海报演示中做了展示。¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1是一种研究性放射性混合（rh）前列腺特异性膜抗原靶向治疗性放射性药物，是Blue Earth Therapeutics公司肿瘤学开发项目中下一代治疗性放射性药物的主要候选药物。

Blue Earth Therapeutics首席执行官David E. Gauden, D.Phil.表示：“靶向PSMA的放射配体疗法已被证明是治疗男性前列腺癌的有效疗法，我们很高兴在著名的AACR 2024年会上与科学界分享我们在¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1药物组合的研究中获得的这些有希望的临床前结果。联合疗法越来越受到医学界的关注，因为我们知道肿瘤是有异质性的，并且一些前列腺癌细胞不表达PSMA。重要的是，这些联合治疗需要避免加倍的毒性。在AACR年会上发表的这项临床前研究的结果显示，¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1和MEK抑制剂之间具有协同治疗效果。这可能是由于在DNA损伤反应过程中MEK-MAPK通路的抑制，导致癌细胞对¹⁷⁷Lu-rh PSMA-10-1的放射增敏作用。我们正在进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05413850）正在评估¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1放射性配体疗法作为一种单一用药，治疗转移性去势耐受性前列腺癌症男性的效果，我们可能会在未来的临床中评估这种联合用药组合。”

关于研究

在22Rv1细胞的克隆存活试验中，仅使用受试药物，在浓度<20µM的范围内筛选了150多种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗癌药物，以确定IC50。然后将结果与10天后药物加15MBq/mL ¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1（2小时孵育）进行比较。然后选择5个候选先导药物进行聚焦筛选，确定¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1（0-25MBq/mL）对药物半抑制浓度的影响。使用零交互效力（ZIP）参考模型和多维组合协同（MuSyc）平台确定协同得分。然后在22Rv1前列腺肿瘤异种移植模型中评估¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1（单次30 MBq iv剂量）加cobimetinib（每天口服0.25mg，持续21天）的治疗效果，并与单剂（每组n=8，加上未经治疗的对照组）进行比较。每周测量肿瘤体积2次，持续69天。进行双向ANOVA和Tukey多重比较检验（分析数据，直到每组n=3）和Kaplan-Meier对数秩生存分析。

研究结果

体外筛选确定MEK抑制剂cobimetinib是较宽浓度范围内与¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1协同组合的主要候选药物，ZIP协同作用得分为13.25%（95% CI±2.17），MuSyc分析结果良好。与未经治疗的对照组（从第13-30天开始；p<0.01）和单独使用¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1（从第17-30天开始，p<0.001）相比，¹⁷⁷Lu-rh-PSMA-10.1+ cobimetinib MEK抑制剂组合在体内显著抑制肿瘤生长。与未治疗组（23天；p=0.001）和单独使用¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1治疗组（36天；p=0.002）相比，联合治疗组的中位生存期(49天）显著延长。

2024年4月7日，Blue Earth Group的Caroline Foxton博士在2024年AACR年会上发表了一篇题为“评估¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1联合用药协同治疗前列腺癌: 体外筛选和体内概念验证研究的结果”的海报演讲。

关于radiohybrid前列腺特异性膜抗原(rhPSMA)

rhPSMA化合物被称为radiohybrid （“rh”），因为每个分子具有三个不同的结构域。第一种由前列腺特异性膜抗原靶向受体配体组成，该配体附着在前列腺癌细胞上并被其内化，它附着在两个标记部分上，这些标记部分可以用诊断同位素（如用于PET成像的¹⁸F或⁶⁸Ga）进行放射性标记，或者用治疗同位素（如¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac）进行放射配体治疗，这种方法提供了创造真正治疗技术的潜力。它们可能在未来的患者管理中发挥重要作用，并为患有癌症的男性提供精准医疗的潜力。radiohybrid技术和rhPSMA起源于德国慕尼黑工业大学。Blue Earth Diagnostics于2018年从Scintomics GmbH获得了rhPSMA诊断成像技术的全球独家权利，于2020年获得了治疗权利，并将治疗应用转授权给其姊妹公司Blue Earth Therapeutics。Blue Earth Diagnostics用于前列腺癌的radiohybrid PET诊断成像产品，于2023年获得FDA批准。Blue Earth Therapeutics和Blue Earth Diagnostics密切合作开发¹⁷⁷Lu-rhPSMA-10.1。目前，Blue Earth Therapeutics的rhPSMA化合物尚未获得监管部门的批准。

关于Blue Earth Therapeutics

Blue Earth Therapeutics是Bracco企业集团一员，是一家临床阶段的公司，致力于推进新一代靶向放射疗法，以治疗癌症患者。凭借在放射性药物和肿瘤药物开发领域的成熟管理专业知识，以及生物技术初创经验，公司立志于创新和改进现有技术，并快速推进针对严重疾病的新型靶向治疗。Blue Earth Therapeutics拥有一条新兴的管线，最初专注于前列腺癌，并计划扩展到肿瘤学的其他疾病领域。Blue Earth Therapeutics为Bracco Imaging S.p.A的间接子公司，总部位于英国牛津。

关于Bracco Imaging

Bracco Imaging S.p.A.隶属于 Bracco集团，是世界领先的诊断成像供应商。Bracco Imaging总部位于意大利米兰，从事诊断显像剂和解决方案的开发、生产和销售。它为所有关键的诊断成像模式提供产品和解决方案，如：X射线成像(包括计算机断层扫描-CT，介入放射学和心脏导管术)，磁共振成像(MRI)，超声造影(CEUS)，和核医学-通过放射性示踪剂和新型PET显像剂为临床管理提供信息，并指导未满足医疗需求的癌症患者护理。我们不断改进的产品组合由一系列医疗设备、先进的管理系统和剂量管理软件完成。2019年，Bracco Imaging 通过收购Blue Earth Diagnostics，扩大了泌尿外科和其他专业肿瘤核成像解决方案的范围，丰富了其产品线。2021年，Bracco Imaging成立了Blue Earth Therapeutics，作为独立的尖端生物技术载体，专注于开发放射性药物治疗。