根据一项首次在人体内进行的Ⅰ期剂量递增试验(NCT03276572)的数据，靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的α放射性核素疗法²²⁵Ac-J591在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中显示出有前景的临床疗效和安全性。

这项研究评估的最高剂量水平，也是推荐II期剂量（RP2D）为93.3 KBq/kg。

这项试验纳入了32例对其他治疗方案耐药或拒绝的进展性mCRPC患者。共计22例参与者接受了1剂²²⁵Ac-J591治疗，剂量为评估的7个剂量递增水平中的1个，随后10例患者接受了扩大的最高剂量水平治疗。

总体而言，纳入研究的78%的患者之前至少接受过2种雄激素受体通路抑制剂治疗，63%的患者既往接受过化疗，46.9%的患者既往接受过¹⁷⁷Lu-PSMA治疗。患者中位年龄为70岁。研究主要终点是确定剂量限制毒性(DLT)和推荐的Ⅱ期剂量(RP2D)。

队列6中仅观察到1例DLT (4.5%)，患者注射剂量80 KBq/kg，出现4级贫血和血小板减少。队列7未观察到DLTs。在数据截止时，尚未达到最大耐受剂量(MTD)。因此，RP2D被确定为93.3 KBq/kg，这是本研究评估的最高剂量水平。

大多数严重不良事件(AEs)为血液学相关。研究人员还指出，较高级别的血液学AEs与较高的给药放射性相关。非血液学不良事件一般为低级别，3级不良事件仅1例患者发生。

我们还在71.9%的患者和75%的患者中观察到PSA水平下降和循环肿瘤细胞(CTC)控制下降。总体而言，46.9%的患者(n = 15)在任何时间点出现至少50%的PSA下降，34.4% (n = 11)达到经证实的PSA50缓解。此外，59.1% (n = 13)的患者达到了研究方案定义的CTC计数缓解(定义为CTC从≥5个降至≤4个，或在12周时CTC计数仍保持在≤4个)。

所有患者的中位无进展生存期为5.6个月(95% CI, 3.7-7.9)，中位总生存期为10.7个月(95% CI, 6.5-17.2)。多变量分析发现，只有癌症和白血病B组的预后分组与生存相关(HR, 3.94；P = 0.04)。

研究人员注意到，由于尚未达到MTD，因此正在进行一项后续Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT04506567)，目的是确定既往有无¹⁷⁷Lu-PSMA治疗后，多次或分次给药²²⁵Ac-J591的MTD。

作者总结道：“总之，据我们所知，本次研究为首次使用单剂量²²⁵Ac-J591的人体试验。我们发现，尽管没有通过PSMA PET选择患者，且47%的患者曾接受过¹⁷⁷Lu-PSMA治疗，但在这些进展性mCRPC患者中，²²⁵Ac-J591具有可逆毒性和良好的抗肿瘤活性。“

参考文献

1. Tagawa ST, Thomas C, Sartor AO, et al. Prostate-specific membrane antigen-targeting alpha emitter via antibody delivery for metastatic castration-resistant prostate cancer: A phase I dose-escalation study of ²²⁵Ac-J591.J Clin Oncol. 2023:JCO2300573. doi:10.1200/JCO.23.00573

2. National Institutesof Health US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov. Phase I trial of ²²⁵Ac-J591 in patients with mCRPC. Last updated November 2, 2023. Accessed November 7, 2023. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03276572