根据Lu PARP临床I期研究(NCT03874884) 的早期发现，PARP抑制剂olaparib (Lynparza)联合放射性配体Lu177 vipivotide tetraxetan（Pluvicto，曾用名177Lu-PSMA-617），在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中显示出增强的抗肿瘤活性。
在接受不同剂量水平治疗的32例患者中，66%的患者观察到前列腺特异性抗原(PSA)的缓解率至少为50%，32例患者中有14例(44%)达到至少90%的PSA缓解。总体缓解率为78%。此外，安全性研究结果显示，在不同剂量水平上没有报告剂量限制毒性。
Shahneen Sandhu博士，MBBS, FRACP(澳洲皇家内科医学院荣授院士)，在2023年ASCO年会上的数据报告中说到：“我认为这是一个有趣的数据，虽然是早期的，但可能暗示了联合治疗的缓解会加强。重要的是我们知道，根据其他数据集显示：90%的PSA缓解实际上转化为改善的无进展生存期(PFS)。”
Sandhu博士作为澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心肿瘤内科副教授，同时也是黑色素瘤和泌尿肿瘤科的肿瘤医学顾问和研究员，表示道：“Lutetium-PSMA-617是一种针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射性配体治疗，已被证明可以改善PFS和总生存期(OS)。olaparib是一种有效的PARP抑制剂，也被证明可以改善伴有潜在DNA修复缺陷或同源重组修复缺陷的mCRPC患者的PFS和OS。Lutetium-PSMA-617和olaparib均具有良好的耐受性，并被广泛使用。Lutetium-PSMA-617向表达PSMA的肿瘤提供β辐射的有效载荷。Lutetium-PSMA-617主要导致单链DNA断裂。这些DNA断裂通过PARP依赖的碱基切除修复来修复。因此，阻断PARP可能导致DNA单链断裂，进而导致DNA复制叉的塌陷,最终转化为更致命的双链断裂。”
48例前列腺特异性膜抗原(PSMA)亲合力患者被纳入Lu PARP治疗。纳入条件为通过68Ga/18F -PSMA PET/CT扫描，SUVmax在疾病部位的最小摄取值为15，而在其他疾病部位的SUVmax大于10，测量至少为10 mm。
患者口服olaparib 50mg至300mg，基于3+3模式剂量递增，每6周给药一次Lu 177 vipivotide tetraxetan，剂量为7.4 GBq，共6个周期。生物标志物的采集和成像如下：基线时进行PSMA PET/CT，每12周进行一次，连续48周，然后每24周进行一次；基线时进行FDG PET；基线时进行骨扫描和CT-CAP，然后每12周进行一次；每12周和疾病进展时进行PBMC、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、血清水平的血液和生物标志物分析；在基线、第2周至第4周以及疾病进展时，进行肿瘤活检以存档。1
剂量递增设计包括了9个队列。队列1 (n=3)患者接受50mg olaparib治疗，队列2 (n=3)患者接受100mg olaparib治疗，队列3 (n=3)患者接受150mg olaparib治疗，队列4 (n=3)患者接受200mg olaparib治疗，队列5 (n=4)患者接受250mg olaparib治疗，队列6(n=3)患者接受300mg olaparib治疗。每个队列在第2天至第15天接受olaparib治疗。队列7 (n=4)接受200mg olaparib治疗，队列8在第4天至第14天接受300mg olaparib治疗。最后，队列9 (n=6)的患者在第4至第18天接受300mg olaparib治疗。患者治疗周期的中位数为5(范围2-6)。特别是队列1-9治疗周期的中位数分别为4(范围，4-5)；6(范围，5-6)；6(范围2-6)；3(范围，2-4)；6(范围，4-6)；6(范围，5-6)；5.5(范围，3-6)；4(范围，3-6)；3(范围，2-5)。
总体而言，大多数不良事件(AEs)为1级或2级。1级事件包括贫血(n=5)、中性粒细胞减少(n=1)、血小板减少(n=5)、恶心(n=13)、口干(n=22)、便秘(n=7)、呕吐(n=3)、胃食管反流(n=2)、腹泻(n=3)、体重减轻(n=1)、厌食(n=6)、干眼(n=2)和疲劳(n=15)。2级事件为贫血(n=3)、血小板减少(n=2)、恶心(n=6)、口干(n=3)、便秘(n=2)、呕吐(n=1)、胃食管反流(n=1)和体重减轻(n=1)。1
队列5和队列6分别在olaparib剂量为250 mg和300 mg时，发生了3级事件。在队列5中，3级事件为贫血、血小板减少和中性粒细胞减少各1例，这被认为是严重的治疗相关AE，并被归类为发热性中性粒细胞减少症。在队列6中，3级事件为贫血和中性粒细胞减少各1例。未报告4级事件。1
9%的患者因治疗相关不良事件而减少剂量，包括队列3、5和6中的各1名患者。共报告了两次剂量延迟，队列3和队列6各1次。
16名患者将被纳入剂量扩大阶段，接受推荐剂量的olaparib：每6周周期的第4至18天口服300mg。主要终点是剂量限制性毒性和推荐的2期剂量。次要终点是安全性和抗肿瘤活性，包括影像学PFS、PSA缓解率、PSA PFS、总缓解率和OS。治疗完成后，患者需要参加治疗结束后的访问，以及对PFS和OS结果进行的随访。
值得注意的是，在数据截止时，纳入队列8和9的患者处于早期治疗周期。
中位年龄为71岁(范围：52-84岁)，56%的患者ECOG（从患者的体力了解健康状况和耐受能力的指标）功能状态为0，其余44%的患者状态为1。基线时PSA中位数为50ug/L(范围：7-536)。62%的患者诊断时Gleason评分为8分或更高，31%为7分或更低，6%的患者未知。38%的患者可根据RECIST标准（用于检测恶性肿瘤治疗效果的标准）测量疾病。
患者既往接受的全身治疗包括enzalutamide或abiraterone acetate或其他雄激素受体途径抑制剂(ARPI；66%)、enzalutamide和abiraterone acetate/其他ARPI(22%)、enzalutamide/abiraterone acetate/其他ARPI(12%)和docetaxel (97%)。
在基线时收集的PSMA表达中(n=26)，88%的患者可检测到循环肿瘤细胞，65%的患者可检测到PSMA加循环肿瘤细胞。在第12周获得15个配对样本。15名患者中有7名(47%)循环肿瘤细胞清除率为0，15名患者中有12名(80%)总细胞计数减少。15个样本中有13个清除了PSMA阳性，循环肿瘤细胞为0。1名患者PSMA阳性及循环肿瘤细胞增多。
调查结果包括三个案例研究。纳入队列2的患者1，基线PSA为67 ug/L。经过6个周期lutetium Lu177 vipivotide tetraxetan和olaparib（100 mg）后，PSA为6.42 ug/L。在随访中，研究后5、11、17、29个月的PSA水平分别为2.4 ug/L、1.0 ug/L、0.58 ug/L和0.27 ug/L。
“有趣的是，在过去的两年半里，我没有引入任何额外的全身治疗，”Sandhu博士说，“这名患者的PSA持续下降，与此同时，分子肿瘤体积和循环肿瘤细胞也在下降。他也有RECIST(定义的)完整的反应。”
队列7中的1名患者，在第4天至第14天接受了200 mg olaparib治疗，基线PSA为6.7 ug/L。经过5个周期的治疗后(第6个周期因反应而暂停- Sandhu博士解释说)，PSA为0.1 ug/L, 2个月后仍为0.1 ug/L。6个月后，PSA上升到0.36 ug/L，研究人员计划增加Lu 177 vipivotide tetraxetan和olaparib的剂量。1
最后，在案例研究3中，来自队列7的第2名患者的基线PSA为14.5 ug/L。在治疗的前3个月，PSA上升到15.7 ug/L, 6个月后降至8.60 ug/L。在随访中发现，治疗开始9个月后，PSA为3.46 ug/L；然而，在治疗开始15个月后，PSA为20.0 ug/L，患者在PSMA-PET上显示疾病进展。
“这名患者有种系BRCA2突变，之前接受过docetaxel和enzalutamide治疗,” Sandhu博士说，“他主要患有骨质疏松性骨科疾病，并且有PSA反应。但你可以看到，反应的持续时间相当有限。”
总之，Sandhu博士指出，正在进行的转化工作有利于更好地了解这两种药物的相互作用，随着后续研究的成熟，将报告进一步的数据。
参考文献：
1.Sandhu S, Joshua AM, Emmet L, et al. LuPARP: phase 1 trial of 177Lu-PSMA-617 and olaparib in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):5005. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5005
2.177Lu-PSMA-617 therapy and olaparib in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (LuPARP). ClinicalTrials.gov. Updated November 17, 2022. Accessed July 5, 2023. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03874884
