Jiyun Shi, Shuaifan Du, Rongxi Wang, Hannan Gao, Qi Luo, Guozhu Hou, Yidong Zhou, Zhaohui Zhu & Fan Wang
2023, Journal of Translational Medicine
概述：
人类表皮生长因子受体阳性（HER2+）乳腺癌占侵袭性乳腺癌的20-30%，且HER2+患者可受益于HER2靶向治疗，曲妥珠单抗（Herceptin®，Genentech，Inc.）是一种抗HER2单克隆抗体，目前是治疗HER2+乳腺癌症的一线药物，因为它可以显著提高早期HER2+癌症的治愈率，降低复发和死亡风险。然而，大约30%的应答率和不同程度的耐药性使得HER2表达的准确诊断至关重要，此外，HER2表达的下调被报道为曲妥珠单抗抗肿瘤作用的指标。因此，HER2表达评估不仅对治疗前的评估很重要，而且在治疗期间对疗效评判也很重要。在目前的临床实践中，基于活检的免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）被认为是检测HER2的金标准。然而，在乳腺癌患者身上常会看到转移病灶，而通过活检很难检测HER2的骨转移，活检也很难识别转移灶和原发灶之间HER2状态的异质性和不一致性。乳腺肿瘤中HER2表达的时间和空间异质性可能导致不准确的评估，并进一步误导肿瘤学家选择治疗方案。侵入性活检分析的缺点促进了HER2靶向分子成像的发展。
靶向HER2的分子成像探针已经被广泛研究。在一些临床研究中，治疗性抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗已被放射性标记，以指导靶向治疗的给药。然而，基于抗体的成像通常需要在给药后等待2-4天，这不利于对治疗效果的及时反馈，2-4天的等待时间也使患者处于更长的辐射暴露中。此外，放射性标记的抗体通常具有高的肝脏背景摄取，这会影响肝转移患者的精准诊断，所以，出现了许多靶向HER2的小分子替代物，包括抗体片段、纳米体、亲和体和肽，它们具有更快的血液代谢和更好的组织通透性，比抗体更适合于成像探针的开发，其中一些已被开发为临床试验的癌症诊断探针。
肽具有许多有利的特性，适合于显像剂的开发。除了组织通透性高、血液清除快外，它们还易于合成和配制试剂盒，更有利于临床转化和推广。然而，目前几乎所有HER2靶向肽探针都在临床前研究中，临床转化研究仍然很少。此前，研究团队已经开发了两种基于两种HER2靶向肽的探针：99mTc-H6F和99mTc-H10F，这两种肽与曲妥珠单抗在HER2（细胞外II与细胞外IV）结合位点不同，因此具有监测曲妥珠治疗期间疗效的潜力。然而，99mTc-H6F水溶性差，亲脂性高，导致胆囊摄取量高，不利于临床使用。99mTc-H10F具有良好的水溶性，其监测治疗效果的能力已在动物模型中得到验证。然而，其在体内的快速清除和相对较低的肿瘤摄取也限制了其进一步的临床应用。在本研究中，研究团队通过D型氨基酸、序列反转、二聚、8-碳脂肪链和PEG4链修饰等方法，开发了一种改进的基于H10F肽的HER2靶向分子探针99mTc-HP-Ark2。与之前的探针99mTc-H10F相比，99mTc-HP-Ark1增强了HER2的靶向能力，改善了药代动力学，从而增加其用于HER2表达的临床检测的功效。对乳腺癌症患者进行了99mTc-HP-Ark2 SPECT/CT（单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描）的前瞻性临床初步研究，并逐个病灶与18F-FDG PET/CT（正电子发射断层扫描/计算断层扫描）病灶进行了比较。
图例：在SK-BR-3肿瘤模型中确定99mTc-HP-Ark2的体内肿瘤靶向。
SK-BR-3肿瘤在注射后0.5，1和2小时（p.i.）清晰可见（图A），即使肿瘤小至~20mm3，无论是皮下还是原位模型（图B）。过量的冷rk肽共注射显著阻断肿瘤摄取，但过量的冷曲妥珠单抗并未阻断肿瘤摄取（图B），显示99mTc-HP-Ark2在HER2阳性肿瘤中的特异性摄取，与曲妥珠单抗没有交叉干扰。99mTc-HP-Ark2在肿瘤中的成像强度强于99mTc-HP-rk（图A，B）。
结论：
1）研究团队开发了一种新的HER2靶向SPECT成像探针，99mTc-HP-Ark2。试剂盒配方简单、高效、可重复，非常方便临床常规使用。
2）与之前的99mTc-H10F探针相比，99mTc-HP-Ark2显示出更强的肿瘤摄取、更好的药代动力学财产和更高的成像对比度，这使得99mTc-HP-Ark2更适合临床应用。
3）对34例乳腺癌症患者的初步研究表明，99mTc-HP-Ark2 SPECT/CT可以无创性地反映HER2在乳腺癌症中的状态，这对于确定接受曲妥珠单抗治疗的患者以及在曲妥珠单抗治疗的早期监测疗效具有很大潜力。
4）这项前瞻性临床研究值得在更大的队列中进行99mTc-HP-Ark2 SPECT/CT的进一步临床验证。
研究团队：
北京大学医学同位素研究中心隶属于北京大学（医学部），成立于2001年，研究方向主要包括放射性分子探针的研究、分子显像、肿瘤放射靶向治疗、诊断和治疗放射性药物的研究、以及同位素示踪技术在生物医药领域的应用。
近年来，研究中心在国家自然科学基金委和科技部等单位的资助下，开展了一系列具有特色的研究工作，将放射性核素标记到不同的分子上，制备出不同的分子探针，进行肿瘤的显像与治疗研究。同时根据分子影像的发展趋势，开展了多模态、多靶点分子探针的研究。
研究工作主要分以下四个方面：- 肿瘤分子影像，- 肿瘤放射靶向治疗，- 双功能分子探针，- 双靶点分子探针。
