根据1期研究的结果，研究者选择80 KBq/kg剂量的²²⁵Ac-J591用于2期研究。

研究人员报告称，三联疗法结合了α前列腺特异性膜抗原靶向放射性核素疗法(PSMA-TRT，²²⁵Ac-J591)、雄激素受体(AR)信号抑制剂和彭布罗利珠单抗(Keytruda ),显示出治疗化学治疗无效的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的早期疗效迹象。1

一项1/2期研究的初步1期结果由纽约市威尔康奈尔医学院血液肿瘤学研究员Michael Sun医学博士在加利福尼亚州圣地亚哥举行的泌尿肿瘤学会年会上发表。

Sun解释道：“免疫疗法通常会对前列腺癌产生温和的反应。尽管如此，放射治疗可能会增加对免疫疗法有反应的患者的比例。”此外，PSMA-TRT能够同时辐射多个疾病部位，AR信号抑制剂上调PSMA表达，可能导致PD-L1表达增加，并且还可以放射增敏前列腺癌。

Sun说：“我们假设，与单独使用免疫疗法加上AR信号抑制剂相比，使用[PSMA-TRT]、彭布鲁珠单抗和[AR信号抑制剂]的三联疗法将产生协同效应，并导致更好的反应和结果。”

该研究招募了前列腺癌工作组3标准定义的进展性mCRPC患者（至少1个AR通路抑制剂，mCRPC设置中无化疗）。在研究的第1阶段，患者接受了医生选择的AR信号抑制剂和培美布仑珠单抗（每6周400 mg），并在6名患者的2个不同队列中单次输注²²⁵Ac-J591（65 KBq/kg或80 KBq/kg）。第1阶段的主要终点是确定研究第2阶段的²²⁵Ac-J591剂量。

患者年龄中位数为66.5岁，前列腺特异性抗原水平中位数为7.75 ng/mL。6名患者（50%）患有癌症和白血病B组中风险疾病，4名患者（33%）患有低风险疾病，11名患者（92%）患有骨转移。所有患者之前至少接受过1种AR通路抑制剂。5名患者（42%）既往接受过西普柳塞尔-T（普罗旺斯）治疗，1名患者（8%）既往接受了镭-223（Xofigo）治疗，6名患者（50%）既往接受enzalutamide（Xtandi）治疗，7名患者既往接受过abiraterone acetate（Zytiga）治疗，2名患者（17%）既往接受PSMA-TRT治疗。

研究中使用的AR信号抑制剂包括7名患者（58%）使用enzalutamide 、3名患者（25%）使用apalutamide（Erleada）和2名患者（17%）使用darolutamide。

所有患者均出现PSA下降，半数患者的PSA下降超过50%。在超过6个月的随访中，4名患者（均来自80 KBq/kg队列）仍无进展，正在研究中。

关于不良事件（AE），作者在海报中写道：“7名患者（58%）在治疗（C1D1）后7-14天出现意外的炎症综合征，其特征为麻疹样皮疹、高于101°F的发烧和低血细胞计数。”。所有级别的不良事件包括9名患者血小板减少（75%）、7名患者中性粒细胞减少（58%）、6名患者恶心（50%）、8名患者疲劳（67%）、9名患者口干（75%）和8名患者AST升高（67%）。

Sun在会议上报告，根据第一阶段的研究结果，研究人员选择了80 KBq/kg剂量的²²⁵Ac-J591用于第二阶段的研究。这一阶段的研究目前正在进行中。

“第2阶段是多中心的。患者被随机分为三组和双组（治疗）。分层标准基于是否存在内脏转移、PSMA-PET成像强度和基线时的[循环血细胞（CBC）]计数。”Sun说。

他补充道：“主要终点是反应……这是根据RECIST标准的射线照相反应、不良CBC计数转换为良好或PSA 50的合成。”

参考

1. Sun M, Nauseef J, Huicochea Castellanos S, et al. Phase I results of a phase I/II trial of pembrolizumab and AR signaling inhibitor (ARSI) +/- ²²⁵Ac-J591 for chemo-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Presented at: Society for Urologic Oncology (SUO) 23rd Annual Meeting; November 30-December 2, 2022; San Diego, California. Poster 76. https://suo-abstracts.secure-platform.com/a/gallery/rounds/15/details/2687